Abteilung

Wir sind ein Kernmitglied der Bat1K-Initiative, deren Ziel es ist, Referenzgenome aller Fledermäuse zu sequenzieren, um die genomischen Geheimnisse hinter ihren außergewöhnlichen Eigenschaften zu entschlüsseln. Chiroptera (Fledermäuse) sind die einzigen Säugetiere, die den aktiven Flug entwickelt haben, und viele Fledermäuse verfügen über Echoortung, um sich zu orientieren und zu jagen. Fledermäuse weisen unter den Säugetieren eine außergewöhnliche Langlebigkeit auf, was durch die Tatsache verdeutlicht wird, dass 18 der 19 Säugetiere, die eine längere normalisierte Lebensdauer als Menschen haben, Fledermäuse sind. Fledermäuse sind Reservoirs für zoonotische Viren wie Tollwut, Ebola und Coronaviren, darunter SARS-CoV und SARS-CoV-2. Fledermäuse können jedoch viele Viren tolerieren, die für Menschen tödlich sein können, was darauf hindeutet, dass sie über ein einzigartiges Immunsystem verfügen [1].

In unserer früheren Arbeit haben wir Referenzgenome von sechs Fledermausarten analysiert, die von Bat1K sequenziert wurden [2].

Derzeit untersuchen wir neue Genome wichtiger Coronavirus-Reservoirarten (Rhinolophus- und Hipposideros-Fledermäuse), um die genomischen Grundlagen immunitätsbezogener Veränderungen besser zu verstehen. Darüber hinaus erstellen wir hochwertige Genannotationen für repräsentative Arten aller 21 Fledermausfamilien, indem wir homologiebasierte und transkriptomische Daten integrieren, und wir streben eine umfassende Erfassung der Gene an, die für die außergewöhnliche Langlebigkeit und Immunität von Fledermäusen wichtig sind.

Fußnoten

[1] Wang et al. Decoding bat immunity: the need for a coordinated research approach. Nature Reviews Immunology, 21, 269–271, 2021

[2] Jebb et al. Six reference-quality genomes reveal evolution of bat adaptations. Nature, 583, 578–584, 2020

Anpassungen an spezielle Ernährungsweisen haben sich bei Säugetieren und Vögeln mehrfach unabhängig voneinander entwickelt. So ernähren sich beispielsweise zwei Gruppen von Fledermäusen und mehrere Vogelarten (z. B. Kolibris, Nektarvögel, Honigfresser) von einer zuckerreichen Kost, die aus Fruchtsaft oder Nektar besteht. Vampirfledermäuse sind die einzigen Säugetiere, die sich ausschließlich von Blut ernähren. Wir sind daran interessiert, die genomischen Grundlagen der metabolischen Anpassungen an extreme Ernährungsweisen, die hauptsächlich Zucker (Früchte, Nektar) oder Proteine (Blut) liefern, aufzudecken und letztendlich Erkenntnisse zu gewinnen, die für die Therapie von Stoffwechselerkrankungen beim Menschen genutzt werden könnten.

Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass zwei fruchtfressende Fledermäuse Gene verloren haben, die – wenn sie inaktiviert sind – die Insulinsekretion (FFAR3) und die Insulinsensitivität (FAM3B) verbessern [1]. Mithilfe unseres Forward-Genomics-Frameworks haben wir nach Genen gesucht, die bevorzugt bei pflanzenfressenden und fleischfressenden Säugetieren verloren gegangen sind [2]. Bei Pflanzenfressern deckte unsere Untersuchung konvergente Verluste des Lipase-Inhibitors PNLIPRP1 auf, der die Fettverdauung fördert, sowie wiederholte Verluste des Pankreas-Exozytosenfaktors SYCN, der mit der kontinuierlichen Zymogen-Sekretion in Verbindung steht. Bei Fleischfressern fanden wir Verluste von Genen, die den Appetit und die Glukosehomöostase regulieren (INSL5, RXFP4), sowie Verluste von Xenobiotika-Rezeptoren (NR1I3, NR1I2), die unregelmäßige Fressgewohnheiten und einen reduzierten Xenobiotika-Gehalt widerspiegeln [2]. Durch die Erstellung einer haplotypaufgelösten Chromosomen-Assemblierung der Gemeinen Vampirfledermaus entdeckten wir bisher unbekannte Genverluste, die mit metabolischen und physiologischen Veränderungen in Zusammenhang stehen, darunter Verluste, die wahrscheinlich zu einer erhöhten Eisenausscheidung (CYP39A1) und dem außergewöhnlichen Sozialverhalten von Vampirfledermäusen (REP15) beigetragen haben [3]. Wir haben auch entdeckt, dass Kolibris ein Schlüsselenzym verloren haben, das die für die Entwicklung des Schwebefluges erforderlichen metabolischen Muskelanpassungen erleichterte [4].

Derzeit erstellen wir zahlreiche neue Genome von Vampirfledermäusen und anderen Fledermäusen sowie Vögeln, um die Diversifizierung der Ernährung und Anpassungen umfassend zu untersuchen.

Fußnoten

[1] Sharma et al. A genomics approach reveals insights into the importance of gene losses for mammalian adaptations. Nature Communications, 9(1), 1215, 2018

[2] Hecker et al. Convergent gene losses illuminate metabolic and physiological changes in herbivores and carnivores. PNAS, 116:3036-3041, 2019

[3] Blumer et al. Gene losses in the common vampire bat illuminate molecular adaptations to blood feeding. Science Advances, 8 (12), eabm6494, 2022

[4] Osipova et al. Loss of a gluconeogenic muscle enzyme contributed to adaptive metabolic traits in hummingbirds. Science, 379(6628), 185-190, 2023

Intuitiv würde man erwarten, dass die Inaktivierung (der Verlust) von kodierenden Genen oft schädlich ist, schließlich verursachen Funktionsverlustmutationen viele menschliche Krankheiten. In der Evolution kann der Verlust von Genen jedoch auch zu adaptiven Merkmalen beitragen (das Prinzip „weniger ist mehr“). Wir haben eine computergestützte Methode entwickelt, um den Verlust von Genen bei vielen Arten genau zu erkennen [1] (jetzt in TOGA integriert). Unsere Forschung hat eine Reihe von wahrscheinlich adaptiven Genverlusten aufgedeckt:

• Der Verlust von Genen, die mit der Epidermis in Zusammenhang stehen (z. B. GSDMA, DSG4, DSC1, TGM5), bei Walen trägt wahrscheinlich zur Verdickung der Epidermis und zum Verlust der Behaarung bei, was eine Anpassung an die aquatische Umwelt darstellt [1].
• Der Verlust von AMPD3 beim Pottwal verbessert wahrscheinlich den Sauerstofftransport von der Lunge zum Gewebe, was für einen Wal, der lange Tauchgänge unternimmt, von Vorteil ist [1].
• Der Verlust von Nierentransportern (z. B. SLC22A12 (URAT1), SLC2A9 (GLUT9), SLC22A6 (OAT1), RHBG), Insulinsekretionshemmern (FFAR3) und pankreatischen Zytokin-Genen (FAM3B) hilft Fruchtfledermäusen wahrscheinlich dabei, wertvolle Elektrolyte zu konservieren und die Insulinsekretion und Insulinsensitivität zu verbessern [1],
• Der konvergente Verlust von MMP12, einer Elastin abbauenden Protease, bei Walen und Manatis könnte an der „explosiven Ausatmung” beteiligt sein, einer einzigartigen Anpassung der Atmung [1].
• Der wiederholte Verlust des Triglycerid-Lipase-Inhibitors PNLIPRP1 bei Pflanzenfressern ist wahrscheinlich eine Anpassung, die die Effizienz der Triglyceridverdauung verbessert [2].
• Eine Reihe von Genverlusten, die während des Übergangs vom Land zum Wasser bei den Vorfahren der Wale auftraten, sind wahrscheinlich vorteilhaft, da sie das Risiko der Thrombusbildung beim Tauchen verringern (F12, KLKB1), die Genauigkeit der DNA-Schadensreparatur verbessern (POLM) und vor oxidativem Stress-induzierten Lungenentzündungen schützen (MAP3K19) [3].
• Bei Vampirfledermäusen könnte der Verlust von REP15 zu einer verbesserten Eisenausscheidung beitragen (wahrscheinlich eine Anpassung an ihre eisenreiche Blutnahrung) und der Verlust von CYP39A1 könnte zu ihrem außergewöhnlichen Sozialverhalten beigetragen haben, das unter Fledermäusen einzigartig ist [4].
• Der Verlust des muskelspezifischen FBP2-Gens bei den Vorfahren der Kolibris verbessert den Zuckerstoffwechsel und war wahrscheinlich ein wichtiger Schritt in der Evolution des Schwebeflugs [5].

These results suggest that gene loss in mammals as an evolutionary mechanism for adaptation may be more widespread than previously thought. We continue to search for adaptive gene losses in mammals, birds and other organisms.

Fußnoten

[1] Sharma et al. A genomics approach reveals insights into the importance of gene losses for mammalian adaptations. Nature Communications, 9(1), 1215, 2018

[2] Hecker et al. Convergent gene losses illuminate metabolic and physiological changes in herbivores and carnivores. PNAS, 116:3036-3041, 2019

[3] Huelsmann et al. Genes lost during the transition from land to water in cetaceans highlight genomic changes associated with aquatic adaptations. Science Advances, 5(9), eaaw6671, 2019

[4] Blumer et al. Gene losses in the common vampire bat illuminate molecular adaptations to blood feeding. Science Advances, 8 (12), eabm6494, 2022

[5] Osipova et al. Loss of a gluconeogenic muscle enzyme contributed to adaptive metabolic traits in hummingbirds. Science, 379(6628), 185-190, 2023

Zu verstehen, welche genomischen Veränderungen bestimmten phänotypischen Veränderungen zwischen Arten zugrunde liegen, ist eine Herausforderung, aber ein zentrales Ziel der Genomik und Evolutionsbiologie. Wir haben das „Forward Genomics“-Framework entwickelt, das sich auf unabhängig voneinander entstandene phänotypische Unterschiede konzentriert und mithilfe der Rekonstruktion der Sequenz der Vorfahren systematisch ganze Genome nach Unterschieden durchsucht, die dem gegebenen phänotypischen Muster entsprechen [1].

Wir haben die ursprüngliche Prototyp-Methode verbessert, indem wir die Verwandtschaft der Arten und Unterschiede in den Evolutionsraten berücksichtigt und P-Werte für Phänotyp-Genotyp-Assoziationen berechnet haben [2]. Um die Fähigkeit zur Erkennung relevanter Veränderungen in cis-regulatorischen Elementen zu verbessern, haben wir „Regulatory Element forward genomics“ (REforge) und „Transcription factor forward genomics“ (TFforge) entwickelt, die die Divergenz von Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen über eine Phylogenie hinweg messen und sowohl regulatorische Elemente als auch Regulatoren (TFs) erkennen, die mit einem bestimmten Phänotyp assoziiert sind [3,4]. Wir haben auch Forward-Genomics-Methoden entwickelt, die Genverluste spezifisch mit Phänotypen assoziieren [5].

Die Anwendung dieser Methoden auf Merkmale wie die Vitamin-C-Synthese [1], die Augendegeneration bei unterirdisch lebenden und anderen Säugetieren mit schlechtem Sehvermögen [6,10], den Verlust von Gliedmaßen bei Schlangen und gliedmaßenlosen Reptilien [6,7], eine aquatische Lebensweise [5], Zahnverlust [5], Verlust des Vomeronasalorgans [8] und Ernährungsanpassungen [9] wurden Erkenntnisse darüber gewonnen, welche Gene und regulatorischen Elemente mit diesen phänotypischen Veränderungen in Verbindung stehen.

Fußnoten

[1] Hiller et al. A “forward genomics” approach links genotype to phenotype using independent phenotypic losses among related species. Cell Reports, 2(4), 817-823, 2012

[2] Prudent et al. Controlling for phylogenetic relatedness and evolutionary rates improves the discovery of associations between species’ phenotypic and genomic differences. Mol Biol Evol, 33(8), 2135-50, 2016

[3] Langer et al. REforge associates transcription factor binding site divergence in regulatory elements with phenotypic differences between species. Mol Biol Evol, 35(12), 3027–3040, 2018

[4] Langer & Hiller. TFforge utilizes large-scale binding site divergence to identify transcriptional regulators involved in phenotypic differences. Nucleic Acids Res, 47(4) e19, 2018

[5] Sharma et al. A genomics approach reveals insights into the importance of gene losses for mammalian adaptations. Nature Communications, 9(1), 1215, 2018

[6] Roscito et al. Phenotype loss is associated with widespread divergence of the gene regulatory landscape in evolution. Nature Communications, 9:4737, 2018

[7] Roscito et al. Convergent and lineage-specific genomic differences in limb regulatory elements in limbless reptile lineages. Cell Reports, 38(3):110280, 2022

[8] Hecker et al. Convergent vomeronasal system reduction in mammals coincides with convergent losses of calcium signaling and odorant degrading genes. Molecular Ecology, 28(16), 3656-3668, 2019

[9] Hecker et al. Convergent gene losses illuminate metabolic and physiological changes in herbivores and carnivores. PNAS, 116(8), 3036-3041, 2019

[10] Indrischek et al. Vision-related convergent gene losses reveal SERPINE3’s unknown role in the eye. Elife, 11:e77999, 2022

Das Hiller-Labor hat seit langem Interesse an der Entwicklung neuer Genomikmethoden. In den letzten Jahren haben wir eine leistungsstarke Toolbox entwickelt, um die Frage nach dem Phänotyp und Genotyp zu beantworten. Dazu gehören Methoden zum Nachweis funktionell relevanter genomischer Veränderungen in Genen [1,2] und cis-regulatorischen Elementen [3,4] sowie verbesserte Methoden zur Ermittlung statistischer Zusammenhänge zwischen genomischen und phänotypischen Veränderungen [5].

Da hochwertige Gesamtgenom-Alignments die Grundlage für unsere vergleichenden Analysen bilden, erstellen wir nicht nur umfangreiche Alignments von Wirbeltieren und Säugetieren [6,7], sondern haben auch Methoden entwickelt, die die Alignment-Sensitivität durch die Erkennung neuartiger Alignments in wiederholungsmaskierten Regionen verbessern [8], sowie Methoden, die die Alignment-Spezifität durch die Entfernung zufälliger Alignments verbessern [9].

Die Annotation von Genen ist eine klassische Herausforderung. Für die vergleichende Genannotation haben wir die auf dem Hidden-Markov-Modell basierende Methode CESAR entwickelt, die beim Alignment von kodierenden Exons Informationen zu Spleißstellen und Leserahmen berücksichtigt [10,11]. Unsere neue TOGA-Methode [12] implementiert ein neuartiges Paradigma zur Erkennung orthologer Genloci, das auf maschinellem Lernen und der Erfassung von intronischen/intergenen Alignments basiert. Darüber hinaus integriert TOGA die Genannotation mit Orthologie-Inferenz und ist ein skalierbarer Ansatz zur Annotation von Hunderten von Genomen.

Die aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung von Methoden zum Nachweis weiterer Arten von funktionell relevanten genomischen Veränderungen und Methoden zur Auswertung der Vergleichsdaten, die TOGA für mehr als 500 Säugetiere und Vögel generiert hat.

Fußnoten

[1] Sharma et al. A genomics approach reveals insights into the importance of gene losses for mammalian adaptations. Nature Communications, 9(1), 1215, 2018

[2] Lee et al. Molecular parallelism in fast-twitch muscle proteins in echolocating mammals. Science Advances, 4(9), eaat9660, 2018

[3] Langer et al. REforge associates transcription factor binding site divergence in regulatory elements with phenotypic differences between species. Mol Biol Evol, 35(12), 3027–3040, 2018

[4] Roscito et al. Convergent and lineage-specific genomic differences in limb regulatory elements in limbless reptile lineages. Cell Reports, 38(3):110280, 2022

[5] Prudent et al. Controlling for phylogenetic relatedness and evolutionary rates improves the discovery of associations between species’ phenotypic and genomic differences. Mol Biol Evol, 33(8), 2135-50, 2016

[6] Hecker & Hiller. A genome alignment of 120 mammals highlights ultraconserved element variability and placenta associated enhancers. GigaScience, 9(1), giz159, 2020

[7] Sharma & Hiller. Increased alignment sensitivity improves the usage of genome alignments for comparative gene annotation. Nucleic Acids Res, 45(14), 8369–8377, 2017

[8] Osipova et al. RepeatFiller newly identifies megabases of aligning repetitive sequences and improves annotations of conserved non-exonic elements. GigaScience, 8(11), giz132, 2019

[9] Suarez et al. chainCleaner improves genome alignment specificity and sensitivity. Bioinformatics, 33(11), 1596-1603, 2017

[10] Sharma et al. Coding Exon-Structure Aware Realigner (CESAR) utilizes genome alignments for accurate comparative gene annotation. Nucleic Acids Res, 44(11), e103, 2016

[11] Sharma et al. CESAR 2.0 substantially improves speed and accuracy of comparative gene annotation. Bioinformatics, 33(24), 3985–3987, 2017

[12] Kirilenko et al. Integrating gene annotation with orthology inference at scale. Science, 380 (6643), 2023

TOGA (Tool to infer Orthologs from Genome Alignments) ist die erste Methode, die Genannotation, die Ableitung orthologer Gene und die Klassifizierung von Genen als intakt oder verloren integriert [1]. TOGA implementiert ein neuartiges Paradigma zur Ableitung orthologer Genloci, das sich weitgehend auf intronische und intergene Alignments stützt und maschinelles Lernen nutzt, um Orthologe genau von Paraloge oder prozessierten Pseudogenen zu unterscheiden. Als referenzbasierte Methode ist TOGA skalierbar und kann auf Hunderte von Arten angewendet werden. TOGA erkennt auch Genverluste und erleichtert die Erstellung genauerer Codon-Alignments, um Selektionsmuster zu screenen. Mit einem Satz von Vorfahren-Genen kann TOGA auch hervorragende Messungen der Genomqualität liefern.

Daten für 517 Plazenta-Säugetiere und 501 Vogel-Assemblierungen: Vergleichende Genannotationen, Ortholog-Sets, Listen inaktivierter Gene und multiple Codon-Alignments stehen zum Download bereit. Unser UCSC-Browser-Mirror bietet Annotation-Tracks für alle analysierten Säugetier- und Vogel-Assemblierungen.

Fußnoten

[1] Kirilenko et al. Integrating gene annotation with orthology inference at scale. Science, 380 (6643), 2023

Wir haben einen genomischen Ansatz entwickelt, um geninaktivierende Mutationen in vielen Genomen zu erkennen [1]. Die genaue Erkennung solcher Mutationen in Genomalignments birgt eine Reihe von Herausforderungen. Um eine hohe Genauigkeit zu erreichen, umfasst unser Verfahren eine Reihe von Schritten, die Probleme bei der Assemblierung und dem Alignment überwinden und evolutionäre Veränderungen der Exon-Intron-Struktur in konservierten Genen berücksichtigen. Anhand eines großen Satzes von 13.486 menschlichen Genen, die 1:1-Orthologe in Maus, Ratte, Kuh und Hund annotiert haben, konnten wir zeigen, dass dieser Ansatz eine Spezifität von 99,7 % erreicht.

Source code: github

Fußnoten

[1] Sharma V, Hecker N, Roscito JG, Foerster L, Langer BE, and Hiller M. A genomics approach reveals insights into the importance of gene losses for mammalian adaptations. Nature Communications, 9, 1215, 2018

REforge (Regulatory Element Forward Genomics) ist eine Methode, um die Divergenz der Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren in regulatorischen Elementen mit phänotypischen Unterschieden zwischen Arten in Verbindung zu bringen [1].

Ähnlich wie die Forward-Genomics-Verzweigungsmethode [2] nutzt REforge die Rekonstruktion der Sequenz der Vorfahren, um evolutionäre Veränderungen zu berücksichtigen, die an jedem einzelnen Ast eines phylogenetischen Baums stattgefunden haben. Im Gegensatz zum Standard-Forward-Genomics misst REforge nicht die Sequenzdivergenz, sondern schätzt die Unterschiede in der kollektiven Bindungsaffinität einer bestimmten Gruppe von TFs an jedem Ast. Dadurch lassen sich funktionelle Unterschiede in der regulatorischen Aktivität besser vorhersagen, was REforge zur überlegenen Methode bei der Anwendung auf cis-regulatorische Elemente macht.

Fußnoten

[1] Langer BE, Roscito JG, Hiller M: REforge associates transcription factor binding site divergence in regulatory elements with phenotypic differences between species. Mol Biol Evol, 35(12), 3027–3040, 2018

[2] Prudent X, Parra G, Schwede P, Roscito JG, Hiller M. Controlling for phylogenetic relatedness and evolutionary rates improves the discovery of associations between species’ phenotypic and genomic differences. Mol Biol Evol, 33 (8), 2135–2150, 2016

Genaue und empfindliche Alignments zwischen ganzen Genomen sind für die vergleichende Genomik von entscheidender Bedeutung. Erstens verbessert unsere chainCleaner-Methode [1] die Spezifität bei Genom-Alignments, indem sie paraloge und zufällige lokale Alignments, die orthologe Loci überlappen, genau erkennt und entfernt. Die Anwendung von chainCleaner auf Alignment-Ketten (i) legt zuvor maskierte, tatsächlich orthologe Alignments offen, (ii) erleichtert die Ableitung von Neuanordnungen und der Evolutionsgeschichte von Genomen und (iii) rettet Hunderte von Kilobasen fehlender Alignments. Zweitens erkennt unsere RepeatFiller-Methode hochsensible lokale Alignments und verbessert Alignment-Ketten, indem sie entfernte Homologien aufdeckt [2].

Source code: github

Wir haben chainCleaner und hochempfindliche Parameter angewendet, um eine multiple Ausrichtung von 144 Wirbeltiergenomen zu erstellen, darunter 73 nicht-menschliche Säugetiere, 31 Vögel und 23 Teleost-Fische [3]. Wir haben CESAR auch auf diese Ausrichtung von 144 Wirbeltieren angewendet, um eine vergleichende Genannotation in 143 Wirbeltiergenomen mit erheblich erhöhter Empfindlichkeit zu erhalten.

Data (144-vertebrate alignment, human genes mapped to 143 vertebrates): CBG Big Data Server.

Klicken Sie HIER, um die vergleichende Genannotation von CESAR unter Verwendung der 144-Wirbeltier-Ausrichtung in den UCSC-Genom-Browser zu laden.

Forward Genomics ist unser Rahmenwerk, um phänotypische Unterschiede zwischen Arten mit Unterschieden in ihren Genomen in Verbindung zu bringen [1]. Wir konzentrieren uns auf Phänotypen, die in unabhängigen Abstammungslinien wiederholt verloren gehen oder sich verändern. Forward Genomics bringt einen bestimmten phänotypischen Unterschied mit Unterschieden im Genom in Verbindung, indem es nach Genomregionen sucht, die sich in den Abstammungslinien mit Merkmalsverlust wahrscheinlich neutral entwickeln und in den Abstammungslinien mit Merkmalserhalt wahrscheinlich unter Selektion stehen. Die ursprüngliche Implementierung von Forward Genomics (die „Perfect Match”-Methode) sucht nach Genomregionen, in denen alle Arten mit Merkmalsverlust stärker divergieren als alle Arten mit Merkmalserhalt [1].

Neue Methoden der Forward-Genomik sind:

• „GLS“, das einen verallgemeinerten Ansatz der kleinsten Quadrate verwendet, sowie
• die „Zweigmethode“, die Phänotyp-Genotyp-Assoziationen anhand von Divergenzwerten pro Zweig erkennt.

Im Gegensatz zu Perfect-Match kontrollieren GLS und die Zweigmethode direkt die phylogenetische Verwandtschaft und die Unterschiede in der Evolutionsrate zwischen Arten, was die Sensitivität und Spezifität erheblich verbessert [2].

Quellcode: github
Daten (simulierte Merkmalsverluste, Daten zum Verlust von Vitamin C und zum Verlust des Sehvermögens, multiple Genomausrichtung): CBG Big Data Server

CBG Big Data Server

Fußnoten

[1] Hiller M, Schaar BT, Indjeian VB, Kingsley DM, Hagey LR, and Bejerano G. A “forward genomics” approach links genotype to phenotype using independent phenotypic losses among related species. Cell Reports, 2(4), 817-823, 2012

[2] Prudent X, Parra G, Schwede P, Roscito JG, Hiller M. Controlling for phylogenetic relatedness and evolutionary rates improves the discovery of associations between species’ phenotypic and genomic differences. Mol Biol Evol, 33 (8), 2135–2150, 2016

CESAR ist ein Tool zur Neuausrichtung kodierender Exons mit einem Hidden-Markov-Modell, das die Leserahmen- und Spleißstellenannotation jedes Exons direkt einbezieht [1]. Wir verwenden CESAR, um die Konservierung kodierender Exons in Gesamtgenom-Alignments zu bewerten, was eine Voraussetzung für die Zuordnung von Exon-Annotationen aus einer Referenz zu zahlreichen alignierten Genomen ist. Der Grund für die Entwicklung von CESAR war, dass Genom-Alignments den Leserahmen und die Spleißstellen von Exons nicht berücksichtigen, was zu zahlreichen falschen Frameshift- und Spleißstellenmutationen in Exons führt, die in anderen Spezies tatsächlich konserviert sind. Um dies zu verbessern, richtet CESAR das Exon erneut aus („realign“) und behält dabei den Leserahmen und die Spleißstellen bei, wenn das Exon in anderen Spezies konserviert ist.

Wir haben kürzlich CESAR 2.0 [2] entwickelt. Im Vergleich zu seinem Vorgänger [1] ist CESAR 2.0 im Durchschnitt 77-mal schneller (bei großen Exons sogar 132-mal schneller) und benötigt 30-mal weniger Speicherplatz. Darüber hinaus verbessert CESAR 2.0 die Genauigkeit der vergleichenden Genannotation durch zwei neue Funktionen. Erstens verbessert CESAR 2.0 die Identifizierung von Spleißstellen, die sich über eine größere Distanz verschoben haben, erheblich, was die Genauigkeit der Erkennung der korrekten Exongrenzen verbessert. Zweitens bietet CESAR 2.0 einen neuen Genmodus, der ganze Gene auf einmal neu ausrichtet. Dieser Modus ist in der Lage, vollständige Intron-Deletionen zu erkennen und annotiert größere verbundene Exons, die durch Intron-Deletionsereignisse entstanden sind.

CESAR 2.0 Source code: github

Data (Testausrichtungen und tatsächliche Verschiebungen der Spleißstellen aus CESAR): CBG Big Data Server

Wir haben CESAR, unsere Genom-Alignment-Software für 144 Wirbeltiere, angewendet und menschliche Exons auf 143 nicht-menschliche Wirbeltiere abgebildet [3]. Dies liefert eine genaue vergleichende Genannotation für viele schlecht annotierte Arten und trägt dazu bei, die wachsende Kluft zwischen Genomsequenzierung und Genomannotation zu verringern.

Data (Menschliche Gene im GenePred-Format, zugeordnet zu 143 Wirbeltieren): CBG Big Data Server

Fußnoten

[1] Sharma V, Elghafari A, Hiller M. Coding Exon-Structure Aware Realigner (CESAR) utilizes genome alignments for accurate comparative gene annotation. Nucleic Acids Res. 44(11), e103, 2016

[2] Sharma V, Schwede P, Hiller M. CESAR 2.0 substantially improves speed and accuracy of comparative gene annotation. Bioinformatics, 33(24), 3985–3987, 2017

[3] Sharma V, Hiller M. Increased alignment sensitivity improves the usage of genome alignments for comparative gene annotation. Nucleic Acids Res, 45(14) 8369-8377, 2017

Ein wichtiger Schritt bei der Genomassemblierung ist die rechnerische Korrektur von Sequenzierungsfehlern, die bei den Sequenzierungsreads auftreten. Wir haben eine neue Strategie namens „iterative Fehlerkorrektur” entwickelt, die die Gesamtzahl fehlerhafter Reads durch einfache Verwendung mehrerer Korrekturrunden minimiert [1]. Diese Strategie ist am effektivsten bei langen 250- oder 300-bp-Illumina-Reads, die mit der MiSeq- oder der neuen HiSeq-Technologie erzeugt werden. Die durch die iterative Korrektur erzielte höhere Lesegenauigkeit verbessert die Contig-Assemblierung langer Illumina-Reads erheblich. Das Tool SGA-ICE.py automatisiert die iterative Fehlerkorrektur mit möglichst geringem Benutzereingriff. SGA-ICE.py führt mehrere Runden k-mer-basierter Korrekturen mit zunehmender k-mer-Größe durch, gefolgt von einer abschließenden Runde überlappungsbasierter Korrekturen. Durch die Kombination der Vorteile kleiner und großer k-mer kann SGA-ICE.py mehr Basensubstitutionsfehler korrigieren, insbesondere in Wiederholungen. Die abschließende überlappungsbasierte Korrekturrunde kann auch kleine Insertionen und Deletionen korrigieren.

Source code: github
Data (Fehlerprofile und simulierte 300-bp-Reads): CBG Big Data Server

In der Bioinformatik, Genomik und vielen anderen Bereichen bestehen Rechenaufgaben oft aus Tausenden von unabhängigen Jobs, wie zum Beispiel dem Testen verschiedener Parameterkombinationen oder dem Abgleichen verschiedener Dinge miteinander.

Michael hat ParasolLSF und ParasolSlurm geschrieben, einen Wrapper um das LSF/Slurm-Job-Queuing-System, mit dem solche großen Stapel unabhängiger Jobs verwaltet werden können. Inspiriert von Jim Kents Parasol-Queuing-System bietet dieser Wrapper viele Funktionen, die LSF/Slurm nicht bietet. Der Wrapper kann solche Batches übermitteln, den Fortschritt überwachen, abgestürzte Jobs erneut übermitteln und warten, bis alle Jobs abgeschlossen sind oder einige wiederholt abgestürzt sind. Er kann laufende oder ausstehende Jobs stoppen, abgestürzte Jobs wiederherstellen, Laufzeitdurchschnitte angeben und Schätzungen abgeben, wann der Batch fertig ist. Und während LSF/Slurm nur einzelne Jobs verarbeitet, kann dieser Wrapper mehrere verschiedene Batches gleichzeitig verwalten.

Source code: github

[108]   B Bein, I Chrysostomakis, L Arantes, T Brown, C Gerheim, T Schell, Schneider C, Leushkin E, Chen Z, Sigwart J, Gonzalez V, Wong NLWS, Santos FR, Blom MPK, Mayer F, Mazzoni CJ, Böhne A, Winkler S, Greve C, Hiller M #. Long-read sequencing and genome assembly of natural history collection samples and challenging specimens. Genome Biology, in press, Link

[107]   Morales AE, Dong Y, Brown T, Baid K, Kontopoulos DK, Gonzalez V, Huang Z, Ahmed AW, Bhuinya A, Hilgers L, Winkler S, Hughes G, Li X, Lu P, Yang Y, Kirilenko BM, Devanna P, Lama TM, Nissan Y, Pippel M, Dávalos LM, Vernes SC, Puechmaille SJ, Rossiter SJ, Yossi Y, Prescott JB, Kurth A, Ray DA, Lim BK, Myers E, Teeling EC, Banerjee A, Irving AT #, Hiller M #. Bat genomes illuminate adaptations to viral tolerance and disease resistance. Nature, in press

[106]   Kontopoulos DG #, Levesque DL, Hiller M #. Numerous independent gains of daily torpor and hibernation across endotherms, linked with adaptation to diverse environments. Functional Ecology, 00:1–16, 2025
Link

[105]   F Langschied, N Bordin, S Cosentino, D Fuentes-Palacios, N Glover, Hiller M, Hu Y, Huerta-Cepas J, Coelho LP, Iwasaki W, Majidian S, Manzano-Morales S, Persson E, Richards TA, Gabaldón T, Sonnhammer E, Thomas PD, Dessimoz C, Ebersberger I. Quest for Orthologs in the Era of Biodiversity Genomics. Genome Biol Evol, 16(10), evae224, 2024
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[104]   AE Morales, FT Burbrink, M Segall, M Meza, C Munegowda, PW Webala, Patterson BD, Thong VD, Ruedi M, Hiller M, Simmons NB. Distinct Genes with Similar Functions Underlie Convergent Evolution in Myotis Bat Ecomorphs. Mol Biol Evol, 41 (9), msae165, 2024
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[103]   Byerly P, von Thaden A, Leushkin E, Hilgers L, Liu S, Winter S, Schell T, Gerheim C, Ben Hamadou A, Greve A, Betz C, Bolz HJ, Büchner S, Lang J, Meinig H, Famira-Parcsetich EM, Stubbe SP, Mouton A, Bertolino S, Verbeylen G, Briner T, Freixas-Mora L, Vinciguerra L, Mueller SA, Nowak C, Hiller M #. Haplotype-resolved genome and population genomics of the threatened garden dormouse in Europe. Genome Research, 34:2094–2107, 2024
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[102]   Tran MP, Reyes DO, Weitzel AJ, Saxena A, Hiller M, Cooper KL. Gene expression differences associated with intrinsic hindfoot muscle loss in the jerboa, Jaculus jaculus. Journal of Experimental Zoology Part B. https://doi.org/10.1002/jez.b.23268, 2024
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[101]   Driller M, Brown T, Currie SE, Hiller M, Winkler S, Pippel M, Voigt CC, Fickel J, Mazzoni CJ. A haplotype-resolved reference genome of a long-distance migratory bat, Pipistrellus nathusii (Keyserling & Blasius, 1839). DNA Research, 31(4):dsae018, 2024
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